Город Санта-Круз-де-Ла-Сьерра был основан 26 февраля 1560 г в 220 км восточнее своего современного местоположения, на берегах реки Пира. Но в конце XVI столетия город был перемещен на свое сегодняшнее место, в 50 км восточнее предгорий Кордильеры.
До конца XVIII века Санта-Круз процветал, снабжая остальную часть страны хлопком, рисом, сахаром и овощами, пока в страну не стало поступать более дешевое перуанское продовольствие. В середине XX века Санта-Круз был связан дорогами с другими городами страны и с Бразилией, что дало новый толчок сельскому хозяйству и город вступил в период экономического роста, который продолжается по сей день. А наличие множества сооружений колониальной эпохи, мягкий климат предгорий и статус «ворот в Бразилию», превратили город в крупный туристический центр страны.